2020年初新型冠状病毒(COVID-19)疫情的爆发让人们认识到,在没有特效药的情况下,健康的免疫系统对人们的生存至关重要。2月中下旬,新冠肺炎病理解剖报告发表,这种疾病与免疫细胞的关系更加直观:病毒感染导致免疫细胞数量损失,是加重疾病进展的原因。

NK细胞、T细胞等是免疫细胞人体健康的防线

人体免疫系统主要有三道防线:第一道防线是物理屏障:由皮肤、粘膜及其分泌物构成,可抵挡大部分的病原体入侵;第二道防线由体液中的杀菌物质构成:比如溶菌酶和吞噬细胞,可以清理病毒和被病毒感染的细胞;第三道防线由免疫器官和免疫细胞构成,可对躲过前两道防线而入侵人体的病毒等起作用。

健康人体内的T细胞、NK细胞等免疫细胞,构成免疫系统,形成防线,可以大幅提高人体抗病毒的能力。它们在极端情况下,成为一种“应急防御机制”。比如,NK细胞就是重要的抗病毒免疫细胞——它能识别被病毒感染的细胞,快速分泌颗粒酶和穿孔素并且裂解细胞,同时还能分泌促进炎症因子(如IFN-γ、TNF-α等)引起更广泛的免疫应答,控制机体病毒的数量;比如T细胞,也可以精准打击和消灭受感染的细胞。

病毒感染会导致免疫细胞数量下降

当病毒感染时,免疫细胞努力保护着机体,然而在冠状病毒面前,免疫细胞的数量以及活性也会受到影响。2月17日,王福生院士团队发布在《柳叶刀》上全世界首例新型冠状病毒肺炎病理解剖报告中揭示,患者外周血T淋巴细胞数量大大减少,这可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素。

2003年爆发的SARS病毒也是一种冠状病毒,与COVID-19平行。2004年,《免疫学杂志》发表了对SARA患者外周血免疫细胞变化分析的结果,SARS患者的淋巴细胞百分数和绝对数显著下降,尤其是T淋巴细胞大量死亡,细胞免疫功能下降。研究还发现,SARS具有T细胞、NK细胞、巨噬细胞数量减少、活化受抑等免疫损伤特点,免疫器官严重受损、淋巴细胞大量耗竭和免疫缺陷可能是SARS患者死亡原因。

这些研究结论再度让人们意识到:保持免疫细胞的数量和活性,对抵御病毒感染至关重要。

例如,T淋巴细胞是机体免疫系统内功能最重要的一群细胞,在机体免疫系统对抗病毒感染中起到关键的作用。而无论是COVID-19还是SARS病毒感染,都会影响T淋巴细胞的数量,从而影响了人体抵御病毒的能力。

如何推动免疫细胞治疗临床应用?

这次新型冠状病毒的入侵,使得免疫细胞治疗的概念又一次升温。

这两年,针对癌症的免疫细胞治疗持续火热,也让人们看到免疫细胞对人类疾病治疗的巨大潜力。2017年,两种CAR-T细胞疗法在美国上市,用于治疗晚期B细胞白血病和淋巴瘤。两者都使用了自体免疫细胞来生产出一种CAR-T细胞,以对抗癌症。CAR-T细胞疗法在那些化疗和放疗都失败的晚期B细胞白血病和淋巴癌患者中的疗效超过80%。

当前,对抗新型冠状病毒肺炎,科学家也尝试从免疫细胞疗法入手:例如利用NK免疫细胞天然的免疫杀伤能力,帮助机体抵御感染。国内已有《NK细胞治疗冠状病毒感染重症患者的临床研究项目》获批立项,也有联合采用NK细胞和间充质干细胞来治疗新型冠状病毒肺炎临床研究项目登记注册。

无论是对抗新冠肺炎还是对抗癌症,免疫细胞治疗发展的关键都是拥有优质量的免疫细胞以及规范化的细胞制备流程。

第一个关键点,是优质量的免疫细胞。以癌症治疗为例,研究表明,高达30%-50%的癌症患者不能入选治疗方案,或者即使入选了也无法生产出足量的健康CAR-T细胞用于治疗。至于冠状病毒的感染,研究也证实,病毒感染会导致机体免疫细胞数量减少,甚至导致细胞免疫功能下降。因此,要进行免疫细胞治疗,首先需要获取优质的免疫细胞,并且保障这些免疫细胞有足够的数量。

其次,要有规范化的免疫细胞制备流程或生产工艺。我国《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》指出,细胞治疗产品的生产过程应遵从《药品生产质量管理规范》的基本规范和相关原则。这些条例、规范与指导原则,对细胞治疗产品的生产各个环节的管理,以及软硬件都提出了具体的要求和规定。这些规定,对保证制药过程的规范性、稳定性,进而保障细胞制品的安全、有效,具有重要意义。

这几年,随着自动化细胞处理技术的发展,细胞制品的生产正渐渐从过去的人工操作时代转向自动化细胞制造的时代。自动化细胞生产平台能够避免人工操作的不稳定性,保障细胞活性,同时还能提高效率。这对免疫细胞治疗产品的规范化生产至关重要。

自动化细胞制造的发展趋势,让国内博雅控股集团旗下的大规模细胞制造平台CAR-TXpress™受到了广泛的关注,这也是解放军总医院韩为东教授等在著名期刊《生物技术进展》杂志发文关注的新一代细胞制造平台。据悉,国际上已经有多家主流细胞治疗机构采用这一平台开展细胞治疗的研究和临床应用,基于这一平台的免疫细胞存储服务也已经在海内外开展,受近年来流感、病毒等流行疾病的影响,美国的诸多民众开始选择。

CAR-TXpress™平台采用了一系列通过美国FDA510(k)认证的细胞制造和细胞存储系统。这些全封闭、自动化的设备系统,避免了交叉污染的可能。CAR-TXpress™细胞分离过程与传统方法也截然不同:它杜绝了任何外部添加的化学制剂的使用,专利的气泡分离法可以从复杂的细胞混合物中分离出特定的细胞。业内专家认为,CAR-TXpress™平台从细胞分离、制备到存储等多个环节都采用封闭式系统和自动化处理科技,避免了人工操作的不稳定和不规范,可以保障免疫细胞的质量、数量,免疫细胞制品的安全性和有效性。

展望

免疫细胞治疗在癌症治疗上备受关注,在新冠肺炎的治疗上也崭露头角。同时免疫细胞治疗的发展之路,也面临着诸多挑战,包括制造、监管、定价等。随着技术的进步,细胞生产周期越来越短,临床试验也能够提供更强有力的证据证明这种疗法的有效性,免疫细胞治疗将更加合理化发展。无论是对抗冠状病毒,或是对抗癌症,免疫细胞治疗都将支撑着人类走向更好的明天。

2020年02月28日 于上海

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