2021年, 两款CAR-T免疫细胞治疗产品在国内的接连上市,第1张免疫细胞治疗处方在三甲医院的正式开出,首位接受免疫细胞治疗的恶性血液肿瘤患者无癌出院,在短短几个月内接连发生,给了国人极大的冲击。人们突然感受到:免疫细胞治疗的全新时代恐怕早已开启,许许多多癌症患者的预后将被彻底改变。

与此同时,国际著名期刊《细胞疗治疗》(CYTOTHERAPY)也在6月刊发出一篇文章,该文章显示出,随着自体CAR-T免疫细胞成为多种疾病的标准治疗方法,在早期将健康的血液或来自高危患者的单个核细胞(PBMC)储存起来,会成为获得用于临床治疗的CAR – T免疫细胞更快捷、更可靠的方式。

CAR-T免疫细胞治疗的普及还有哪些问题亟待解决?

目前,全球与国内均已经有多款CAR-T免疫细胞治疗产品通过审批接连上市。2021年7月,华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰和肖毅开出一张CAR-T免疫细胞治疗淋巴瘤的处方,轰动全国;8月26日,国内首例CAR-T免疫细胞治疗的淋巴瘤患者在上海瑞金医院出院,8月31日,又一位淋巴瘤患者接受免疫细胞治疗后在苏大附一院出院,两位患者目前体内已无癌细胞,症状已得到完全缓解。

同一时间,热搜上更多的则是“120万一针抗癌新药”的标题,社会评论大多认为目前的免疫细胞治疗价格过于高昂,难以让寻常百姓真正受益。这意味着,当前免疫细胞的临床发展,仍然面临着许许多多的新挑战,在这些挑战中,既有有关于临床使用的挑战,也有关于细胞供应的挑战。

根据《细胞疗治疗》(CYTOTHERAPY)刊文所述,在CAR-T免疫细胞治疗上,目前至少有四个显而易见的难点与痛点:

第一,对患者血液的单采收集和对单个核细胞(PBMC)的收集,对临床机构本身的实验室及设备调节具有较高要求;

第二,即便临床机构有能力完成单个核细胞的提取与临时存储,如何保障每次都100%成功地制造CAR-T免疫细胞也是医院或者临床机构经常会遇到的问题;

第三,在重症患者的治疗中,预先化疗会影响T细胞的质量和功能,从而用这样的患者的T细胞制成的CAR-T细胞,对疾病的治疗能力也会产生折扣。

第四,很多患者可能会在等待CAR-T细胞制造的过程中死于疾病本身,或者疾病导致的其他并发症。

临床试验结果显示,已经上市的CAR-T细胞治疗产品都面临着细胞制造失败的风险:例如 Yescarta(axicabtagene ciloleucel)的细胞制造失败率为0.9%, Kymriah(tisagenlecleucel )的细胞制造失败率为7.3%,Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)的细胞制造失败率为0.6%。而等待CAR-T细胞治疗时患者死亡率也很高,据报道为1.8 -9.7%。

而这篇文献同时也指出,如果在CAR - T细胞治疗之前患者的免疫细胞(T细胞)等,已经被低温储存起来,这可能会潜在地加快CAR-T免疫细胞制造的过程与效率,提高治疗质量,从而消除一些障碍,让治疗的成功率变得更高。

免疫细胞存储:为CAR-T细胞制造提供可靠来源

提前进行免疫细胞的存储,首先可以解决前述的第一和第三个问题:血液样本单采、细胞分离提取以及存储对医院等临床机构实验室规格的要求,以及疾病和治疗过程对T细胞质量的影响。

在恶性肿瘤发生前或患者接受多种化疗前,将T细胞保存起来,确实可以作为自体CAR -T细胞制造的更可靠和有效的来源。

研究证实,化疗前的患者,或者是恶性肿瘤缓解期的患者,又或者是恶性肿瘤发展前的健康人群,都可以进行T细胞等免疫细胞的预存储。通过静脉穿刺收集血液,而后分离出免疫细胞,就能够对这些健康的免疫细胞进行长期的冷冻保存。

同时,提前存储免疫细胞还在一定程度上节约了T细胞分离提取的时间,在一定程度上提高了CAR-T细胞生产的效率,减少了患者的等待时间以及感染风险。

目前,免疫细胞的存储技术在国际及国内上都已经非常成熟,从精子、卵子以及干细胞的冻存扩展而来,一些高规格的临床级细胞库及生物样本库,都能够实现免疫细胞的商业化存储。比如美国的CBR、HealthBanks,国内的博雅干细胞库等。

而关于CAR-T免疫细胞制造的成功率及更高效率的问题,在细胞治疗的产业上游,也出现了全新的解决方案。

细胞制造的自动化:提高CAR-T免疫细胞质量及制造成功率的全新解决方案

为什么CAR-T免疫细胞的制造成功率不高?这是因为目前大部分的CAR-T免疫细胞产品都依赖于人工制作。复星国际执行董事兼联系CEO陈启宇在接受媒体专访时表示:“一名CAR-T产品生产线上的合格技术员工的培训成本就要30万人民币。”而即便是如此高昂的人工成本,也毕竟是人工操作,难以避免质量的波动、效率的低下。这也成为目前的CAR-T细胞药物价格极为高昂的一个重要原因。

如何避免细胞制造失败,同时又提高制造效率?达成这两点,一方面可以降低CAR-T药物的价格,另一方面能够让治疗的有效率更高,直接解决免疫细胞临床上的最大痛点,因而一直是业界关注的焦点。

现如今,已经有创新性解决方案输入市场,并给业内提供了答案:即CAR-T细胞的自动化生产。这种自动化的、封闭式的生产方式,不仅使得CAR-T细胞药物大规模的生产成为可能,而且CAR-T细胞制造的安全性、有效性更高,成本更低,逐渐被认为是CAR-T细胞治疗商业化发展的“必经之路”。

2018年,著名期刊《生物技术进展》(Biotechnology Advances)发表的一篇文章中首次提及了国内生物科技企业博雅控股集团专利的封闭式、自动化免疫细胞制造平台CAR-TXpress™,作为这一领域的代表性技术平台展现。2021年,全球最大的干细胞产业博客BioInformant在重点关注免疫细胞存储的价值以及存储机构的概况的同时,也提及了这款名为CAR-TXpress™的免疫细胞制造技术平台。这款全封闭的免疫细胞制备系统,符合CAR-T制备的GMP要求,能够高效进行CAR-T免疫细胞的大规模生产,在业内已获得广泛关注。这个技术平台包含了通过FDA 510(k)认证的自动化细胞清洗和配方系统PXP™-LAVARE,及细胞分离处理系统PXP™-1000。据悉,博雅控股集团利用这些自有的模块化的技术系统,正在为CAR-T免疫细胞药物的开发机构,提供从CMO到CDMO的服务,帮助免疫细胞药物研发机构及医院等临床机构提高CAR-T细胞制造效率、降低细胞药物的生产成本。2021年,东吴证券股份有限公司联席首席分析师周新明在行业会议上表示,经测算,在细胞疗法CDMO的协作下,国产的CAR-T产品有机会降到18万左右,未来甚至可以降到10万以下。

2021年,CAR-T免疫细胞治疗加快了卷席生物技术领域的步伐,临床应用的拓展、免疫细胞治疗药物的接连上市带来的是产业的爆发,以及对高质量细胞来源以及高质量细胞制造更为急迫的需求。

随着免疫细胞存储观念的普及,以及自动化、封闭式的细胞存储及细胞制造全新解决方案在产业内的渗透,CAR-T免疫细胞治疗将实现更高质量的发展,让更多的患者生命得到挽救,生存治疗获得提升,让更多的家庭受益于可靠的免疫细胞治疗产品。

2021年09月29日 于上海

版权作品 未经许可 请勿转载